DR是糖尿病的严重并发症，是最常见的致盲眼底病变之一，在发达国家是首位致盲原因。随着糖尿病的平均病程延长，DR的发生、发展、治疗和预防已经成为近年来眼底疾病的研究热点之一，由于其治疗方法目前仅有玻璃体腔内药物注射、激光、玻璃体切除术3大类，且效果普遍不理想，因此研究的重点主要是发病机制，希望能达到早期发现和预防的目的。
1.DR的发生机制：至今仍未完全明了，比较得到公认的有以下几点：（1）糖基化终末产物（AGEs）学说，认为AGEs诱导了视网膜周细胞凋亡，抑制Muller细胞的生长；（2）氧化应激学说，氧化应激通过细胞内线粒体超氧化物生成增多，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低等造成视网膜血管内皮细胞的氧化损伤；（3）多元醇途径的增加，导致山梨醇增多，对细胞造成多种损伤；（4）蛋白激酶C激活，通过多种方式影响视网膜血管内皮细胞功能，导致视网膜血流异常；（5）炎症反应，包括转录因子NF-κB激活、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）增加、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）生成增加等；（6）其他机制，如神经退行性改变、基因多态性、促红细胞生成素增多等。近期研究表明糖尿病时视网膜血流动力学的异常，是造成视网膜组织缺血、缺氧，视网膜微循环障碍，新生血管形成的主要原因。由于视网膜动脉舒缩功能出现障碍，导致视网膜动脉血流动力学改变，视网膜组织缺血缺氧，血管内酸性代谢产物和各种炎症因子堆积，损害血管内皮细胞，微血管瘤形成，血管渗漏，血-视网膜屏障功能障碍，进而促使视网膜新生血管的形成，视网膜出血、机化，视功能进一步恶化，最终导致失明。大量研究证实，视网膜血管收缩和血流灌注的减少早于DR微血管病变的出现，最近研究表明糖尿病时视网膜动脉离子通道的异常是导致其异常收缩、血流动力学紊乱的主要原因之一。其中视网膜血管平滑肌细胞BKCa通道的改变尤为重要。因此，研究糖尿病时视网膜血管平滑肌细胞BKCa通道改变潜在的分子机制对DR的早期预防和治疗具有重要意义。
2.糖尿病视网膜血管平滑肌细胞BKCa通道的改变：关于糖尿病血管平滑肌细胞BKCa通道的研究近年来进展得较为迅速，这得益于膜片钳技术的成熟和细胞分子生物学的发展，但是关于糖尿病视网膜血管平滑肌细胞BKCa通道的研究才刚刚起步。McGahon等提出，视网膜血管缺少自主神经的控制，因此其收缩舒张状态主要取决于视网膜动脉血管平滑肌细胞及血管内皮细胞内流的Ca2+电流，通过对视网膜微血管平滑肌细胞进行膜片钳实验，发现A型K+电流是视网膜微血管平滑肌细胞电压依赖型K+电流中的主要组成部分，并且对细胞的兴奋性与收缩性起着重要的作用。在链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠实验中，视网膜血管平滑肌细胞的BKCa通道电流减少，BKCa通道的β1亚单位表达下调，可能是糖尿病导致BKCa通道功能异常的主要分子机制之一。BKCa通道电流减少，促进了细胞去极化，使得血管平滑肌细胞在静息状态下收缩，血管张力增加，进而导致了糖尿病视网膜微循环功能出现异常。该实验通过STZ腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，定期监测大鼠血糖及糖化血红蛋白水平。用Westembloting法定量测定不同时期糖尿病大鼠视网膜动脉血管平滑肌细胞BKCa通道的α、β亚单位的表达。在诱导成功一个月时即发现大鼠视网膜动脉血管平滑肌细胞BKCa通道的β1亚单位的mRNA水平及蛋白表达均下降，3个月时观测到大鼠视网膜动脉血管平滑肌细胞BKCa通道的Ca2+激活电流以及咖啡因诱导Ca2+储存释放电流均较正常对照组下降，而BKCa通道的α亚单位的mRNA水平并没有发生改变，并且电压激活的BKCa通道电流也没有发生改变，用Ca2+荧光显微测定法测得的咖啡因诱导下的细胞内Ca2+浓度在实验组与对照组中没有显著差异。说明糖尿病大鼠视网膜动脉血管平滑肌细胞的BKCa通道和Ca2+释放出现解耦联，并且这种改变主要与β1亚单位的表达下调有关，因为β1亚单位决定了BKCa通道的药物作用位点和Ca2+敏感性。同时为了进一步证明BKCa通道与血管张力的直接关系，实验者将离体的视网膜动脉加压至70mmHg（1mmHg=0.133kPa），加入BKCa通道阻滞剂青霉震颤毒素A（perutremA，PenA），在显微镜下测量动脉内径，发现动脉内径显著变小，证明了BKc通道对维持血管张力起到了重要的作用。该实验的结果为进一步研究早期糖尿病视网膜病变发生的分子机制提供了新的思路。
摘自丁香园糖尿病
