TSH在胆固醇合成中的作用
发布日期：2012-09-28 浏览次数：
1.TSH对肝脏HMGCR的调节：虽然HMGCR也被发现存在于机体其他器官，但在肝脏却有更高水平的表达。在一些动物，肝脏HMGCR活性和胆固醇生物合成能力最高。更关键的是，肝脏是机体内惟一存在胆固醇对HMGCR负反馈调节作用的器官。L-02细胞是一种成人正常肝细胞，该细胞株在体外具有正常肝细胞的功能。本课题组研究发现，体外TSH作用48 h后可剂量依赖性地上调L-02细胞内HMGCRmRNA和蛋白的表达，同样也上调了人原代肝细胞和小鼠胚胎肝细胞HMGCR的表达。以往的研究显示，TSH与细胞膜表面的TSHR结合后，在引起靶细胞多种生物学效能的过程中，常伴有细胞内cAMP浓度的升高。因而推测体外添加的TSH或机体病理状态下异常升高的TSH，在与肝细胞表面的TSHR结合后，可能引起肝细胞内cAMP浓度的升高，并与HMGCR启动子区内的cAMP反应元件（CRE）结合而促进HMGCR的表达，进而增加机体胆固醇的合成。
cAMP反应元件结合蛋白（CREB）是一种真核生物细胞核内蛋白质，其功能是调节基因转录，因此，被称为调节转录的核因子。CRE则是广泛存在于真核生物许多基因启动区的一段DNA序列，由于进化上的保守性使其在基因转录的调节中也起重要作用。CREB与CRE结合后能大大提高CRE下游基因的转录活性。目前已知，CREB分子是多种蛋白激酶的磷酸化底物。本组研究结果表明TSH可刺激L-02细胞增加细胞内cAMP含量，激活PKA信号通路，进而磷酸化CREB，增加HMGCR基因转录表达。也就是说TSH通过eAMP/PKA/CREB通路刺激增加HMGCR基因转录，增加肝细胞HMGCR蛋白表达。
2.TSH对血清胆固醇水平的影响：为了进一步研究TSH对胆固醇水平的影响，本组进行了一系列实验。首先通过手术切除大鼠甲状腺建立了甲减大鼠模型。切除了甲状腺的大鼠，就失去了对TSH的刺激反应，血中甲状腺素水平降低甚至消失，这样就可以通过注射外源性T4或TSH人为地控制大鼠体内TSH水平，达到实验目的。与假手术组的大鼠比较，完全切除了甲状腺的甲减大鼠血清总胆固醇水平明显升高。这与临床上甲减患者血清胆固醇水平升高是一致的。传统的分子学理论认为是甲状腺素水平降低，使肝细胞上低密度脂蛋白受体（LDLR）表达下降，血清中胆固醇清除减少所导致。但从体内体外实验TSH对肝细胞HMGCR表达的影响来看，TSH也起了不可忽视的作用，也就是说甲状腺功能减退时，升高的TSH和降低的甲状腺素对高胆固醇血症都起到作用。当给甲减大鼠注射恒定量的T4后，血清胆固醇水平降低，对于这种降低本组的解释是：注射T4后抑制了TSH，使血清中TSH水平下降；另外，升高的甲状腺素水平可增加肝细胞LDLR的表达，使胆固醇清除增加，胆固醇水平下降，这与体内外实验研究结果一致。给予一定剂量的T4注射后，当甲减大鼠体内T4水平达到恒定时，注射外源性TSH，结果发现血清中的总胆固醇水平升高，将大鼠注射TSH前后的胆固醇进行比较，注射TSH后胆固醇水平显著升高，且达到统计学意义。
摘自丁香园血脂代谢
