早期干预的前提是早期诊断，即尽早发现症状很轻微、特别是发现仅有脑部AD病理改变而无临床症状的临床前期(preclinical phase)AD(PCAD)患者。Pauline等在系统全面地复习相关证据后代表国际痴呆协会所写的(2011世界AD报告》中提出AD能够早期诊断，并指出早期诊断和干预可明显改善AD患者的认知功能，推迟患者入住医疗和看护机构的时间，且早期诊断的费用显著小于之后抗痴呆药物的花费，经济效益显著。2010年美国国立老化研究院和AD联合会推荐新的诊断定义和标准中，提出AD病程3个阶段的诊断框架：痴呆期(dementia phase)、有轻微症状的痴呆前期(pre．dementia phase)和无症状的PCAD。Speding等M o把PCAD分为3期：1期仅有脑淀粉样沉积而无临床症状；2期有脑淀粉样沉积和相关神经变性证据；3期有脑淀粉样沉积和神经元损伤，再加轻度认知和行为衰退。有证据显示，AD临床症状发生前几年甚至10多年就已有脑部病理生理改变。如此长的临床前期为干预疾病的发展提供了时间窗。作者强调PCAD标准的提出仅限于研究目的。Llado和Sdnchez-Valler认为，PCAD还包括：(1)携带一个或多个导致AD痴呆危险因素增加的ApoE等位基因，同时伴AD病理性生物标志物阳性的个体；(2)携带常染色体突变基因伴有症状前生物标志物阳性，最终发展为痴呆的患者。

      目前对PCAD的研究多聚焦在探索脑脊液中β-淀粉样蛋白(AB)和tau蛋白等生物标志物异常、脑容积改变和Aβ显像及遗传学异常等证据。患者脑组织中以Aβ1-42为核心的细胞外老年斑过度沉积导致脑脊液中Aβ1-42浓度降低。细胞内tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结、脑脊液总tau(t-tau)蛋白和磷酸化tau(p-tau)蛋白含量显著增加。证实二者改变最直接、最可靠的方法是脑组织活体检查，但临床广泛开展较困难。因脑脊液直接与CNS的细胞外空间联系，脑的生物学变化会在脑脊液中反映出来，故检测脑脊液中Aβ和tau蛋白等能较客观地反映脑组织的病理生理变化。

       Nghiem报道利用MRI技术测定海马萎缩和皮质变薄等脑容积变化可提前10年预测出个体是否发生痴呆。PET加匹兹堡复合物B(PIB)技术可显示脑组织中A13斑块数量及预测痴呆。临床症状联合影像和脑脊液标志物检测可使AD诊断正确率提升80％以上。对ApoE 易患基因、APP基因、PSl和PS2基因筝进行检测可发现和预测AD，但不同AD亚型间其表达水平有差异。Llado和Sanchez-Valle报道非记忆障碍型AD较记忆障碍表型患者ApoE 等位基因表达更低。Xiong等利用MRI和PIB技术等对269例45～75岁认知功能正常的自愿者进行脑脊液中Aβ、tau蛋白和ApoE易患基因等检测，发现有AD家族史的自愿者中AB1-42降低，ApoE e4等位基因增多，且存在显著的年龄相关性。有ApoE e4增高又有阳性家族史的自愿者PIB检查显示脑组织Aβ结合率也呈年龄相关性增高。Vidoni等研究显示中年期体质量指数(BMI)与认知功能的关系，发现BMI更低者较BMI增高者患轻度认知损害(MCI)的比例显著增高，前者脑Aβ斑信号(85％)较后者(48％)显著增加，其他生物标志物异常也更显著。在无认知损害的人群中也有类似改变。近年来我国对AD的基础与临床研究成绩斐然，在AD早期诊断的研究方面也已起步。

                                                      摘自丁香园神经