2. 1 干扰素-α 的直接抗病毒作用 在正常情况下,宿主细胞内染色体DNA 中的干扰素基因受抑制蛋白控制,呈静止状态。当病毒感染或干扰素诱导剂刺激下,细胞产生灭活抑制蛋白的特异性因子,使干扰素基因抑制得以释放。由干扰素基因生成特异的干扰素mRNA,并在细胞内的核蛋白体中,在此特异的干扰素mRNA 指导下合成干扰素蛋白,并释放到细胞外。干扰素-α 的抗病毒作用主要是通过干扰素与被病毒感染细胞的细胞膜上的干扰素受体结合,干扰素结合到这些受体上有很高的亲和力,每个细胞上表达的数目可达500 ~ 20 000 个。干扰素与受体结合后激活受染细胞内抗病毒蛋白基因,生成抗病毒蛋白mRNA,诱生多种抗病毒蛋白( AVP) ,此类AVP 能够切断病毒的mRNA,抑制病毒蛋白的翻译,还可能抑制病毒的穿入、脱壳及装配。最终抑制病毒的复制。此类AVP 主要有三种:①2’- 5’寡腺苷酸合成酶( 2’- 5’- AS) : 2’- 5’- AS 是一种dsRNA 依赖酶,在病毒dsRNA 激活后,促进ATP 聚合成2’- 5’- 寡腺苷酸,随之激活核酸内切酶,使病毒蛋白mRNA 水解,阻断病毒mRNA 转录,从而抑制病毒蛋白的合成; ②蛋白激酶: 干扰素和受病毒感染的细胞膜上的受体结合后,干扰素反应基因即被激活,随之激活酪氨酸蛋白激酶( JAKs) ,该酶可使病毒蛋白合成的起始因子α 亚基磷酸化,从而使得病毒蛋白合成起始受阻; ③磷酸二酯酶: 磷酸二酯酶可去除tRNA 的pCpCpA 末端,从而抑制病毒蛋白的转译。

      由于干扰素的主要作用靶位点是乙型肝炎病毒( HBV) DNA,因此,对于干扰素治疗有效的患者,不仅可以抑制HBV DNA 的复制,减少新的HBV DNA进入cccDNA 库( HBV cccDNA 为HBV 复制的原始模板) ,同时,还可以抑制病毒蛋白的表达,表现为HBV DNA 及HBeAg 阴转。但是,干扰素对cccDNA无作用,故当停止治疗后,cccDNA 可以作为HBV 复制模板,重新转录复制,表现为HBV DNA 又复阳性。由此,决定了干扰素治疗无法彻底清除HBV。

      2. 2 干扰素的免疫调节作用 干扰素-α 是MHC-1类蛋白暴露的有效诱导剂,通过增强细胞膜上人类白细胞抗原( HLA) 的表达,使免疫活性细胞如TC细胞易于识别和杀伤肝炎病毒感染的细胞。并通过细胞因子网络调节白细胞介素1 ( IL-1) 、白细胞介素2( IL-2) 和肿瘤坏死因子( TNF) 等水平,促进细胞毒性T 淋巴细胞( CTL) 增殖,激活免疫活性细胞如NK 细胞、K 细胞和巨噬细胞的免疫活性,从而杀伤肝炎病毒感染的肝细胞,使病毒得以清除。正是由于干扰素的这一免疫活性作用,在治疗慢性乙型肝炎的过程中,会出现一过性肝功能损伤。

     研究发现,HBV 患者肝细胞质中的HBcAg 具有CTL 识别表位,为8 ~ 10 个氨基酸寡肽。CTL 通过识别HLA-1 类分子,攻击靶细胞并清除病毒。但在慢性HBV 感染状态下,HBV 多聚酶的终末蛋白可以减低干扰素的抗病毒活性,减少HLA 表达、淋巴细胞表达,IFNγ 亦减少。此外,HBV 的突变也可以逃脱机体的免疫反应。如此种种,导致了慢性乙型肝炎患者自身干扰素相对缺损和( 或) 处于耐受状态,由此,就需要以大剂量的外源性干扰素补充治疗。

      2. 3 干扰素-α 的抗纤维化机制 在干扰素-α 广泛应用于慢性肝炎的抗病毒治疗过程中,对治疗前后肝活检标本观察时发现,那些对干扰素-α 有效的病例,其肝纤维化也得到了改善,从而使人们意识到干扰素-α 可能还具有抗纤维化的作用。Numaguchi 等研究发现,α、β、γ 干扰素都有显著抑制3T3L1 细胞1 型前胶原mRNA、转化生长因子β1mRNA 的表达及细胞生长的作用,提示干扰素能够直接抑制细胞外基质形成,减少胶原合成。Guido 等用干扰素-α治疗了44 例慢性病毒性肝炎,并在治疗前后进行肝活检,用免疫组化和半定记分法评价α-平滑肌纤维蛋白在肝Ito 细胞中的表达,发现干扰素-α 治疗结束后Ito 对α-平滑肌纤维蛋白表达明显减少,α-平滑肌纤维蛋白标记的细胞数量减少与肝组织学改变密切相关,提示干扰素能直接抑制细胞外基质形成细胞合成胶原,防止肝纤维化产生。另外,干扰素还具有促进肝纤维化组织的降解作用,从而有利于肝脏功能的恢复。

                                                              摘自丁香园乙肝